Sexta temporada será uma temporada de mistério e sombras. Céu e inferno ficaram em completa desordem desde os apocalípticos eventos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios andam livre por uma terra caótica e sem leis. E Dean Winchester que se aposentou da caça e jurou nunca voltar se vê puxado de volta para essa antiga vida por ninguém menos que Sam Winchester, que escapou do inferno. Os dois se unem novamente para combater a maré sem fim de criaturas e demônios. Mas eles rapidamente percebem que nenhum deles é quem costumavam ser, seu relacionamento não é mais como costumava ser e nada mais é como costumava ser.