Após os acontecimentos do primeiro filme, Peter Parker tem problemas em conciliar sua vida de herói com o cotidiano. Não consegue parar em um emprego fixo, está sempre sem dinheiro, perdeu sua amada e ainda por cima não sabe lidar com o desejo de vingança de seu melhor amigo, Harry Osborn, para com o seu alter-ego. Quando um renomado doutor perde o controle para braços mecânicos instalados em seu corpo e tem o poder de explodir o mundo com sua nova invenção, Peter Parker deve decidir de uma vez por todas se quer ou não continuar sendo o super-herói que ajudou muita gente e enfrentar este novo perigo.

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